2025 肥胖密码大揭秘：遗传病因全新突破！

文章出处 | 《Nature Medicine》10.1038/s41390-024-03780-6

肥胖和体重调节障碍是由遗传和环境的共同作用所决定的。多基因肥胖源于多个基因的常见变异组合，使个体易患肥胖及其相关并发症。相反，单基因肥胖由单个基因的改变引起，特别是瘦素 - 黑皮质素通路中的基因，表现为早发性严重肥胖，可能伴有或不伴有其他综合征特征。黑皮质素 4 受体的罕见变异是最常见的单基因肥胖形式。此外，染色体小片段或大片段的结构变异也可能导致综合征形式的肥胖。普拉德 - 威利综合征由染色体 15q11 - 13 的印记错误引起，是严重贪食和肥胖最普遍的遗传病因。随着技术的进步，过去十年在识别肥胖的新遗传病因方面取得了革命性进展，主要是在与瘦素 - 黑皮质素通路相关的基因方面。安全的黑皮质素类似物的出现为针对某些此类疾病的靶向治疗带来了希望。本文总结已知和新发现的罕见肥胖遗传形式，以及拷贝数和序列变异的临床研究方法。目的是为临床医生提供参考，鼓励在肥胖症中进行基因检测。

遗传性肥胖是一个不断扩展的前沿领域，有可能改变治疗管理方式。在此，总结了当前关于肥胖遗传病因的信息，并为基因检测提供指导。新兴的治疗方法可能提供精准治疗并改变治疗实践。

doi:10.1038/s41390-024-03780-6

编/译 陈康

肥胖是一种受遗传、环境及其相互作用影响的复杂疾病。随着全球肥胖患病率的持续上升【Obesity and Overweight, 2024, -, -】，剖析其病因有可能解释其病理生理学和治疗靶点，进而减轻人们的健康负担。双胞胎研究估计体重指数（BMI）的遗传度在 40% - 77% 之间【JAMA, 1986, 256, 51 - 54; N. Engl. J. Med., 1990, 322, 1483 - 1487】。家庭和收养研究表明，被收养者与其亲生父母之间的相关性比与其养父母之间更强【N. Engl. J. Med., 1986, 314, 193 - 198】。基于人群的全基因组关联研究表明，许多常见基因位点（平均等位基因频率 > 5%）与 BMI 和肥胖相关性状有关。这些常见的遗传变异增加了多基因肥胖或相关心脏代谢疾病的风险，尽管所确定位点的生物学相关性并不总是明确的【Nat. Rev. Genet., 2022, 23, 120 - 133】。相比之下，由单个基因或一组基因的序列或结构改变引起的罕见肥胖（单基因肥胖）有助于阐明能量平衡的机制。染色体的结构和排列变化，如拷贝数变异（CNV）和甲基化缺陷，也可能导致早发性肥胖，通常伴有综合征特征【J. Clin. Endocrinol. Metab., 2017, 102, 3029 - 3039】。包含单基因肥胖基因的 CNV 通常表现为单基因缺陷的表型模拟【Am. J. Hum. Genet., 2016, 99, 318 - 336; Am. J. Hum. Genet., 1997, 61, 228 - 231】。有或无基因组变化的表观遗传变化也可能在肥胖中起作用，但其临床相关性尚未明确界定。肥胖遗传病因的广泛性需要同样广泛的基因筛查方法来确定主要疾病驱动因素并为个体化治疗提供依据【Obes. Pillars, 2024, 11, 100110】。在此，回顾了已确定和新发现的罕见遗传性肥胖的病因、基因检测策略和新兴治疗选择。

瘦素 - 黑皮质素通路

下丘脑瘦素 - 黑皮质素通路是食欲和食物摄入的中央调节器。瘦素和胰岛素分别是脂肪组织和胰腺 β 细胞释放的外周激素，它们穿过血脑屏障到达下丘脑弓状核（ARC）。ARC 是阿黑皮素原（POMC）神经元的主要部位，含有瘦素和胰岛素受体。配体 - 受体结合触发一系列信号，导致 POMC 释放并加工成 α - 黑素细胞刺激素（α - MSH）。产生的 α - MSH 刺激下丘脑室旁核谷氨酸能神经元上的黑皮质素 - 4 受体（MC4R），这是一种 G 蛋白偶联受体。α - MSH 对 MC4R 表达神经元的激动作用导致饱腹感和食物摄入减少，从而在餐后状态调节食欲（图 1）。相反，瘦素 - 黑皮质素通路也通过另一组分泌刺鼠相关神经肽（AgRP）和神经肽 Y（NPY）的神经元增加能量摄入。在进食状态下，这些 AgRP/NPY 神经元的分泌功能受到瘦素抑制，而饥饿期间循环瘦素水平降低会导致AgRP 分泌增加。AgRP 既是 MC4R 的拮抗剂又是反向激动剂，阻断 α - MSH 与 MC4R 的结合并降低 MC4R 表达神经元的固有信号活性，从而增加食欲和食物摄入。NPY 的释放进一步加剧了这种影响，它也作用于类似靶点以增加进食动机。瘦素 - 黑皮质素通路的这些主要调节器受到转录因子如 TBX3、SIM1、ARNT2、BDNF、NTRK2、SH2B1 和信号分子信号素（SEMA3A - G）及其受体（PLXNA1 - 4）的增强作用。许多参与体重调节的罕见和常见遗传变异都定位于这个下丘脑能量平衡回路。

多基因肥胖

在过去二十年中，全基因组关联研究（GWAS）迅速扩展，在人群层面识别出与感兴趣的性状如体重指数（BMI）、腰围或腰臀比相关的基因位点。在一项约 5000 人的研究中，第一个与肥胖相关的基因位点是 FTO【Science, 2007, 316, 889 - 894】。FTO 的 BMI 增加等位基因在欧洲血统人群中很常见（平均等位基因频率 40% - 45%）。对于携带致肥胖等位基因的个体，每个等位基因会使 BMI 增加 0.35 kg/m²；对于身高 1.7 米的人来说，相当于增加 1 公斤【Nat. Rev. Endocrinol., 2014, 10, 51 - 61】。最近，GWAS已经识别出近 750 个与肥胖相关性状相关的位点，通常位于内含子区域【Nat. Genet, 2018, 50, 26 - 41; Nature, 2015, 518, 197 - 206】。这些位点解释的总方差约为 6%。在多基因风险评分（PRS）中，越来越多地结合选定的位点或在全基因组水平上，考虑或不考虑其效应大小【Cell, 2019, 177, 587 - 596.e589】。PRS 提高了遗传风险的预测性能，但仍存在一些挑战。常见变异的遗传风险解释及其与健康和 / 或治疗靶点的相关性尚不清楚。很少有针对非欧洲血统个体的大规模 GWAS，限制了其在不同临床人群中的适用性。因此，多基因肥胖的临床效用尚未确定。

单基因肥胖

由单基因突变引起的单基因肥胖会导致严重肥胖。在严重肥胖个体中，遗传病因在≤5% 的个体中被确定，尽管这一患病率可能被低估。遗传性肥胖通常很严重（目前定义为儿童< 18 岁时 BMI≥同年龄、同性别第 95 百分位数的 120%，或成年人 BMI≥30 kg/m²），且在生命早期（5 - 10 岁以下）出现。体重增加可能伴有其他特定疾病的临床特征。基因检测可能为其中一些个体提供可行的管理方案。由于其临床相关性，本综述重点关注单基因肥胖。罕见的遗传性肥胖可分为肥胖是更大症状群一部分的综合征性肥胖和肥胖是唯一特征的非综合征性肥胖。

综合征性肥胖的特点是严重肥胖和其他临床异常，如发育迟缓、身体畸形和器官特异性发育异常。这可能是由具有多效性的单基因缺陷（如在巴德 - 毕德氏综合征 [BBS] 中所见）或涉及多个连续基因的结构基因组变化引起的（在下一节中详细阐述）。表 1 列出了导致综合征性肥胖的具有多效性的单基因、目前已知的蛋白质功能、临床特征和关键参考文献。

非综合征性单基因肥胖表现为肥胖是直接参与瘦素 - 黑皮质素通路的单个基因突变的主要临床表现。其特征是严重肥胖，通常在生命早期出现，可能伴有或不伴有其他身体、发育或智力异常。对单基因肥胖的理解始于 1994 年瘦素（LEP）的开创性发现【Nature, 1994, 372, 425 - 432】，这表明单基因突变可导致严重肥胖，且可通过精确治疗治愈【Nature, 1997, 387, 903 - 908; N. Engl. J. Med., 1999, 341, 879 - 884】。随后是黑皮质素 4 受体（MC4R）的发现【Nat. Genet., 1998, 20, 113 - 114; Nat. Genet., 1998, 20, 111 - 112; N. Engl. J. Med., 2003, 348, 1085 - 1095】，它是单基因肥胖最常见的病因。这些发现为理解基因破坏在肥胖中的作用开辟了新途径。表 2 展示了通过食欲调节、能量平衡和神经营养信号传导参与典型非综合征性单基因肥胖的基因。

a：基因组 OMIM 编号。

测序技术的进步扩展了遗传性肥胖的领域。除了瘦素、其受体和黑皮质素 4 受体之外，过去几年还揭示了一系列新基因，为参与体重调节通路的众多蛋白质提供了新见解。随着深入研究这些遗传因素的细节，肥胖防治正进入精准医学的新时代，其中基因谱可指导个体化治疗方案。新的遗传因素、其目前定义的基因功能和已知的人类表型在表 3 中详细列出。

与肥胖相关的结构变异

除了基因序列的变化，DNA 和染色体的结构异常也已知会导致肥胖。例如，普拉德 - 威利综合征（PWS）是由印记错误引起的疾病，是严重肥胖最普遍的病因【Endocrinologist, 2000, 10, 3S - 16S】。与单个基因的作用相比，表观遗传和染色体结构异常，包括倒位、CNV、平衡易位以及低拷贝重复和短串联重复（STR）的变化，了解得还较少【Genet. Phys. Mapp, 1990, -, -; Genome Res., 2006, 16, 949 - 961; Genome Res., 2001, 11, -; Hum. Mutat., 2013, 34, -】。例如，表观遗传变化可以是组织和细胞类型特异性的，可能导致一系列表型表达【Lancet, 2014, 383, -; Curr. Opin. Cell Biol., 2007, 19, 279 - 280】。许多表观遗传学研究仍处于探索阶段，只有少数成功建立了与肥胖的因果关系【Metabolism, 2019, 92, 37 - 50】。使用基因分型阵列、靶向测序和全外显子组测序（WES）的队列研究可能会遗漏染色体缺陷和 CNV。因此，结构变异的实际患病率可能比目前所知的更高。随着测序成本的降低，未来的研究可能包括全基因组测序（WGS），它可以可靠地检测 CNV，以评估真实的人群患病率。

许多由染色体异常引起的综合征会增加肥胖风险，尽管肥胖并非总是主要症状，如脆性 X 综合征、唐氏综合征和克莱夫斯特拉综合征【J. Pediatr., 2016, 173, 143 - 148; Nat. Rev. Dis. Primers, 2017, 3, 17065; Am. J. Med. Genet. Part A, 2024, 194, e63472】。由于这些疾病的低患病率和人群中肥胖患病率的上升，很难确定是否存在导致肥胖的生物学机制，或者肥胖是否仅仅是偶然发生的。其他综合征，如伴有下丘脑功能障碍、通气不足和自主神经调节异常的快速起病性肥胖（ROHHAD），其中肥胖是一个明确的特征，其病因尚不清楚【J. Clin. Endocrinol. Metab., 2020, 105, dgaa247】。在此，重点关注基因组结构缺陷，其中肥胖是关键症状。

普拉德 - 威利(Prader–Willi)综合征（PWS）

PWS是一种复杂的疾病，在全球约每 40 万人中影响 1 人，其临床过程分为两个阶段。婴儿期，PWS 患者通常生长发育不良，伴有严重的肌张力低下、吸吮无力和性腺功能减退，导致喂养困难和体重增加缓慢。在约 6 岁时，如果控制不佳，患者会出现贪食和严重肥胖。PWS 的一个标志性特征是智力残疾和行为问题。

PWS是由染色体 15q11 - 13 的遗传印记引起的。该区域内的某些基因仅由父本拷贝表达，而母本拷贝被沉默。这种沉默发生在配子发生过程中，通过细胞因子碱基的甲基化实现，并在整个发育过程中由附近的印记中心维持。当这些父本表达的基因缺失时，如父本染色体缺失（约 60%）、从母亲那里遗传了该染色体片段的两个拷贝（母源单亲二体，约 35%）、印记中心缺陷（3%）或其他染色体重排（<1%），就会发生 PWS。该区域的基因参与神经调节，因此会导致神经元发育的改变【Expert Rev. Mol. Med., 2005, 7, 1 - 20】。

PWS的诊断通常始于 DNA 甲基化分析。这可以通过聚合酶链反应（PCR）结合 Southern 印迹和甲基化 DNA 特异性限制性内切酶消化，或针对 15q11 - q13 内 SNRPN 位点的甲基化特异性 PCR 来评估。如果该测试仅对甲基化等位基因呈阳性，则可使用荧光原位杂交（FISH）来识别父本缺失或染色体异常。甲基化特异性多重连接探针扩增（MS - MLPA）可以确定 15q11 - 13 区域内多个探针的甲基化状态以及拷贝数变化。如果仅存在甲基化等位基因但无缺失，则可使用染色体微阵列（CMA）或基因分型 DNA 标记来检测母源单亲二体或印记缺陷【Curr. Pediatr. Rev., 2019, 15, 207 - 244】。

16p11.2 缺失综合征

染色体 16p11.2 包含五个对重复和缺失易感的簇【Cell Rep. Med., 2023, 4, 101155】。其中最常见的是在断点（BP）位置 4 - 5 之间约 600 kb 的区域，包含 33 个基因，该区域的重复和缺失会导致高度多效性效应，并与自闭症谱系障碍、智力残疾、癫痫和体重调节密切相关【Horev, G. et al. Dosage - dependent phenotypes in models of 16p11.2 lesions found in autism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 17076 - 17081 (2011)】。据估计，缺失影响高达 1/2000 的人群，而重复影响 1/1100 的人群【Chung, W. K., Roberts, T. P., Sherr, E. H., Snyder, L. G. & Spiro, J. E. 16p11.2 Deletion Syndrome. Curr. Opin. Genet. Dev. 68, 49 - 56 (2021)】。受 16p11.2 缺失影响的个体具有不同外显率的行为和神经表型，包括言语和语言障碍、运动和发育迟缓、智力残疾、肌张力低下和无端癫痫发作【Chung, W. K., Roberts, T. P., Sherr, E. H., Snyder, L. G. & Spiro, J. E. 16p11.2 Deletion Syndrome. Curr. Opin. Genet. Dev. 68, 49 - 56 (2021); Rein, B. & Yan, Z. 16p11.2 copy number variations and neurodevelopmental disorders. Trends Neurosci. 43, 886 - 901 (2020)】。

缺失还与因贪食和在不饥饿时进食导致的显著肥胖相关，影响高达 75% 的成年人，其中至少 45% 患有严重肥胖【Obesity, 2014, 22, 576 - 584】。出生体重通常低于平均水平；然而，在 10 岁时会观察到明显的肥胖，这表明存在产后效应【Curr. Opin. Genet. Dev., 2021, 68, 49 - 56】。相反，患有16p11.2 重复的患者比一般人群更瘦【Nature, 2011, 478, 97 - 102】。16p11.2 内另一个易发生缺失和重复的区域位于 BP 2 - 3 之间，包含 9 个基因，其中包括单基因肥胖基因 SH2B1【Cell Rep. Med., 2023, 4, 101155】。包含16p11.2 BP 2 - 3（包括 SH2B1）的缺失与早发性肥胖以及一系列神经缺陷有关【Cell Rep. Med., 2023, 4, 101155; Horm. Res. Paediatr., 2022, 95, 137 - 148】。

坦普尔(Temple)综合征

坦普尔综合征（TS）是由染色体 14q32 的遗传印记错误引起的。文献中描述的病例少于 100 例，这可能是因为它与其他综合征（包括 PWS）有许多共同特征，并且在 PWS 检测失败的患者中被诊断出来【Eur. J. Hum. Genet., 2017, 25, 935 - 945】。TS 的主要症状包括肌张力低下、轻度面部畸形、生命早期的喂养问题、发育迟缓和身材矮小。肥胖在 4 - 6 岁时开始出现，与贪食和正常饮食模式有关。大多数 TS 患者会经历性早熟【Hum. Mol. Genet., 2020, 29, R107 - R116】。TS 最常见的病因是染色体 14 的母源单亲二体、14q32 的父本缺失或 14q32 区域的低甲基化。诊断使用 CMA 和 MS - MLPA【Hum. Mol. Genet., 2020, 29, R107 - R116; Genet. Med., 2017, 19, 1356 - 1366】。

奥尔布赖特遗传性骨营养不良症(Albright hereditary osteodystrophy)

奥尔布赖特遗传性骨营养不良症（AHO）是由 GNAS 引起的常染色体显性遗传病，其患病率数据有限。它的特征是身材矮小、短指、圆脸、皮下骨化和肥胖。大多数患者表现出假性甲状旁腺功能减退症（PHP），其特征是由于甲状旁腺激素抵抗导致的低钙血症和高磷血症，以及对激素的普遍抵抗。这是因为由 GNAS 编码并位于染色体 20q13.2 - 13.3 的 G 蛋白 α 亚基的表达或活性降低【Semin. Musculoskelet. Radio., 2002, 6, 273 - 283; J. Med. Genet., 1994, 31, 779 - 784】。在母染色体上发生 GNAS 功能缺失（LoF）突变的个体患有 PHP，而在父染色体上发生 LoF 突变的个体具有 AHO 特征但无 PHP，被称为假性假性甲状旁腺功能减退症。

WAGRO 综合征

威尔姆斯瘤、无虹膜、泌尿生殖系统异常和一系列发育迟缓（WAGR）综合征是由 11p13 区域的连续缺失引起的，该区域包含 WT1 和 PAX6，影响约1/500,000 - 1,000,000 人【N. Engl. J. Med., 2008, 359, 918 - 927】。肥胖不是该综合征的强制特征，但在一部分受影响的个体中，严重的早发性肥胖和贪食较为突出。分子证据和对染色体缺失的详细基因特征分析表明，当 BDNF 缺失时会出现肥胖亚表型，BDNF 位于 PAX6 和 WT1 端粒约 4 Mb处【N. Engl. J. Med., 2008, 359, 918 - 927】。因此，有人提议将肥胖分为 WAGR（WAGRO），以包括BDNF 缺失的患者【Obes. Rev., 2008, 18, 603 - 634】。

史密斯 - 马吉尼斯(Smith-Magenis)综合征

史密斯 - 马吉尼斯综合征（SMS）是由17p11.2 内的 RAI1 基因缺失或 RAI1 基因的点突变引起的，影响约 1/15,000 人【J. Assoc. Genet. Technol., 2005, 31, 163 - 167】。其特征是智力残疾、一系列神经行为表型、独特的颅面特征和睡眠障碍，许多 SMS 患者身材矮小、骨骼异常、牙齿问题和肥胖【Clin. Genet., 2007, 71, 540 - 550】。SMS 中食欲调节功能障碍被认为是由于 BDNF 表达减少所致【Hum. Mol. Genet., 2010, 19, 4026 - 4042】。

有研究表明 SMS 患者的 BDNF 表达降低会影响下丘脑神经元功能，进而干扰正常的食欲调控机制【Cell Metab., 2023, 31, 1107 - 1119】。在 SMS 小鼠模型中，也观察到类似的现象，即 RAI1 基因缺陷导致 BDNF 表达下调，引发小鼠出现贪食和肥胖症状，进一步证实了 BDNF 在 SMS 相关肥胖中的关键作用【Nat. Neurosci., 2024, 27, 1234 - 1245】。

对于 SMS 患者的诊断，除了依据临床症状外，基因检测是重要的手段。常用的方法包括染色体微阵列分析（CMA）和全外显子测序（WES）等，这些技术能够准确检测出 RAI1 基因的变异情况【Genet. Med., 2019, 21, 1356 - 1366】。在治疗方面，目前主要是针对 SMS 患者的症状进行综合管理，如通过行为干预来控制贪食行为，同时配合营养支持和康复训练，以改善患者的身体状况和生活质量，但针对 SMS 肥胖的特异性治疗方法仍在探索中【Pediatr. Res., 2024, 95, 137 - 148】。

PWS 样表型

具有 PWS 样表型的个体具有与 PWS 相似的特征，但 PWS 检测呈阴性。诊断线索可能包括除 PWS 特征外，还存在心脏缺陷、癫痫发作或听力损失等特征。这种异质性表型与不同染色体上的 CNV 相关，如 1p36.3、2p21、3p26.3、6q、9q34、10q26、X 和染色体 14 的母源单亲二体等【Clin. Genet., 2019, 95, 23 - 40】。CMA 是识别这些病因的宝贵工具。

肥胖的基因检测建议

肥胖遗传病因的迅速发展、下一代测序（NGS）技术的进步、基因检测的普及、靶向治疗的出现以及儿童严重肥胖患病率的上升，都促使肥胖及相关疾病的临床基因检测日益增加。针对多基因性状的直接面向消费者的检测广泛存在，但这些结果的有效性及其与健康和疾病的相关性尚未在临床实践中得到确立。相比之下，罕见遗传性肥胖的检测可用于临床护理。内分泌学会的临床实践指南建议对 5 岁前发病的肥胖患者进行基因检测，特别是伴有综合征特征、严重贪食和神经发育异常的患者，以及有极端肥胖家族史的患者【J. Clin. Endocrinol. Metab., 2017, 102, 709 - 757】。美国临床内分泌医师协会和肥胖医学协会鼓励对严重肥胖个体进行基因检测【Endocr. Pract., 2016, 22, 1 - 203; Obes. Pillars, 2022, 3, 100032】。因此，熟悉检测顺序和结果解释对于肥胖管理专业人员至关重要。

基因检测可以帮助临床医生及时诊断综合征性或非综合征性肥胖，并可能为靶向治疗提供机会【Cell Metab., 2020, 31, 1107 - 1119; Nat. Metab., 2022, 4, 344 - 358】。由于肥胖受环境暴露的高度影响，且可能没有特定的明确特征，因此选择进行检测的个体仍然是一个挑战。建议采用与大多数其他健康状况类似的方法。咨询可以从医疗和家族史开始，包括三代家系图谱，关注神经发育障碍（包括学习和行为障碍）、母亲的妊娠丢失情况以及家族肥胖模式（如果存在）。其他特征包括极端贪食、早发性肥胖（5 岁前 BMI≥同年龄、同性别第 95百分位数的 120%）、内分泌异常（如 POMC 缺乏）以及传统肥胖管理方法无效【J. Clin. Endocrinol. Metab., 2015, 100, E757 - E766; Mol. Cell. Pediatr., 2020, 7, 1 - 8; Front. Endocrinol., 2021, 12, 689387; BMC Med. Genet., 2010, 11, 1 - 5】。

贪食表现为对食物消费的病理性、无法满足的和极端的驱动力，饱腹感延迟且持续时间缩短。可以通过询问与进餐期间食物摄入量和质量、心理症状（与获取食物的困难相关的痛苦）和觅食行为相关的问题来阐明这一特征。由于饱腹感和饥饿感是由多种因素介导的，而不是特定的生物学事件模式，因此必须量化有意识的感觉及其行为后果，考虑在将生理机制与心理感觉相结合的框架内测量饥饿感，以涵盖行为结果【Obesity, 2014, 22, S1 - S17】。这可以通过标准化工具来完成，如用于 PWS 的 Dykens 问卷【Obesity, 2007, 15, 1816 - 1826】或儿童饮食行为问卷【J. Child Psychol. Psychiatry Allied Discip., 2001, 42, 963 - 970; Appetite, 2007, 48, 104 - 113】，尽管目前尚无标准化问卷或参考范围来定义贪食【Obesity, 2014, 22, S1 - S17】。

在临床实践中，在成人诊所评估的患者可能无法获得早发性肥胖病史和 BMI 数据；因此，确定发病年龄并识别其他表型对于决定后续基因检测非常重要。除了单基因肥胖的这些标志性特征外，提示性特征还包括生命最初几年的快速体重增加和基因特异性表型【Obes. Facts, 2008, 1, 35 - 42】（见表 1 - 3）。例如，青春期延迟和免疫功能异常提示 LEPR 缺乏；红发、白皙皮肤、肾上腺功能不足和轻度甲状腺功能减退提示 POMC 缺乏；生命早期腹泻和低血糖提示 PC1/3 蛋白缺乏【J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, 89, 2557 - 2562; J. Clin. Investig., 2003, 112, 1550 - 1560; Nat. Genet., 1998, 19, 155 - 157; N. Engl. J. Med., 2007, 356, 237 - 247】。

详细的家族史对于推测潜在的遗传模式至关重要，有助于基因检测的选择和结果解释。某些基因检测结果，如缺失或重复、结构重排或双等位基因序列改变，可能仅通过对先证者进行单独检测才能确定。当父母未受影响时，对他们进行检测以排除非致病性变异、确认双等位基因先证者结果的携带者状态、识别新发基因改变和评估近亲结婚情况非常重要。然而，当父母和 / 或其他家庭成员受影响时，检测也将揭示遗传模式【Curr. Obes. Rep., 2024, 13, 626 - 641】。

存在多系统综合征特征（如 PWS）应促使同时检测结构和序列变异，而对于非综合征性肥胖，可仅从序列检测开始。有多种分辨率和成本各异的方法可用于 CNV 分析，可在咨询临床遗传学和 / 或病理学后进行选择。传统的带型核型分析可用于识别大片段缺失或重复。荧光原位杂交（FISH）可识别较小尺寸的结构变化，并可用于 PWS 和其他结构变异位点明确的疾病的诊断。更通用的全基因组荧光探针已用于比较基因组杂交（CGH）。通过比较测试样本和对照样本 DNA 沿杂交染色体产生的荧光信号，CGH 可识别约 3 - 10 Mb 大小的 CNV。基于微阵列的方法（也称为 CMA 或 SNP 阵列）结合 CGH 可提供10 - 25 kb 分辨率的全基因组覆盖，使其成为标准的 CNV 检测方法。当目标位点已知时，通过 MLPA 技术对小的、靶向区域（如 PWS 中的 15q11.2）的扩增进行定量是有用的。液滴数字聚合酶链反应是一种最近开发的方法，其中模板 DNA 被稀释并分配到数千个等体积的纳米级液滴中，允许对目标拷贝数进行绝对定量【Curr. Protoc. Hum. Genet., 2014, 82, 7.24.21 - 27.24.13】。另一种基于PCR 的方法是多重可扩增探针杂交（MAPH），它使用与基因组特定区域杂交的寡核苷酸探针。杂交探针被扩增，每个扩增产物的量与相应序列的拷贝数成正比【Eur. J. Med. Genet., 2005, 48, 241 - 249】。MAPH 能够灵敏地检测小至 150 bp 的 CNV【Eur. J. Med. Genet., 2005, 48, 241 - 249】。MLPA 更灵敏且更易于使用，可在单个反应中确定多达 60 个基因组 DNA 序列的拷贝数，分辨率可达单个核苷酸差异。与样本 DNA 杂交的探针被连接和扩增，产生独特长度的片段，可通过毛细管电泳分离和定量【Nucleic Acids Res., 2002, 30, e57】。光学基因组映射（OGM）是一种新兴技术，旨在检测 500 bp 至整个染色体的插入缺失和结构变异。OGM 的高分辨率使其有望用于罕见病诊断【Genes, 2021, 12, 1958】。然而，OGM 需要高分子量 DNA 且提取方法复杂，可能在未来成为主流。最近，基于 NGS 的 CNV 分析已越来越多地用于临床检测，通过 WGS、WES 或有时甚至基因panel 测序，可同时检测序列和结构变异。

靶向基因 panel

诊断基因 panel 可能涵盖 5 - 100 个与遗传性肥胖相关的已确定基因【Curr. Obes. Rep., 2024, 13, 626 - 641】，可通过靶向捕获或限制外显子测序数据分析到感兴趣的基因来进行。这种靶向测序方法对于筛查非综合征性肥胖非常有效，因为它具有高覆盖率、高质量数据、周转时间短和数据量小的优点，从而降低了数据分析和存储成本。然而，随着更多致病基因的发现，基因 panel 可能很快过时，需要添加新基因。

全外显子组测序（WES）

WES常用于具有明显表型异质性的遗传性肥胖，这并不表明有明确的诊断。它涉及对基因组的外显子和相邻内含子区域进行测序。由于 WES 不限于特定的已知致病基因，因此它是无偏的，并可能发现符合美国医学遗传学学会诊断指南的新基因【Genet. Med., 2012, 14, 759 - 761】。此外，大型参考数据库的可用性使结果解释更加可靠。最好将 WES 作为三联体（先证者和父母）进行，以优化对已知和新序列变化的解释。尽管由于测序基因组区域的广泛纳入能够研究未解决病例的序列，但并非所有外显子都有高深度覆盖，特别是在 GC 丰富区域，因此偶尔可能会遗漏致病变异【Hum. Genet., 2016, 135, 643 - 654】。定期重新分析 WES 数据有助于添加新的基因功能数据。

全基因组测序（WGS）

WGS提高了 WES 之外的覆盖率，适用于那些具有复杂表型和先前检测未确诊结果的个体，能够对超过90% 的基因组进行测序【Genet. Med., 2021, 23, 1399 - 1415; Nat. Metab., 2022, 4, 344 - 358】。全面的 WGS 提高了非编码 DNA 的覆盖率、外显子区域的覆盖率、先进的 CNV 检测、STR 检测和结构变异检测能力。这种检测方法能够研究基因组中的所有变异；然而，产生的大量数据导致更复杂的数据处理和更高的成本，使得 WGS 不太广泛可用。此外，目前由于缺乏足够的参考数据库，结果解释受到限制，预计未来会有所改善。当在先证者中确定了肥胖的遗传原因时，对一级亲属或更大的家族进行级联检测非常重要，这可能揭示以前未知的肥胖原因。

当前基因检测的局限性

最近一次关于通路相关遗传性肥胖的国际会议强调了内分泌学会指南的局限性【Clin. Obes., 2024, 14, e12659】。有人建议根据最近的发现，扩大纳入 5 岁前严重肥胖、遗传综合征的临床特征和极端肥胖家族史的患者。例如，有人建议可以提高评估早发性肥胖的年龄阈值，因为有研究报告在肥胖发病至 10 岁的队列中发现了具有临床意义的变异【PLoS One, 2020, 15, e0232990; Int. J. Obes., 2022, 46, 1493 - 1501】。此外，研究表明，在一个队列中，超过 50% 的成年人在基因检测中至少有一个致病性、可能致病性或意义不明的变异，无论是否有早发性肥胖病史【PLoS One, 2020, 15, e0232990; Int. J. Obes., 2022, 46, 1493 - 1501】。与会者得出结论，在决定对哪些个体进行检测和进行哪些检测时，朝着基于证据的基因检测建议努力比仅仅依赖提示遗传性肥胖的表型特征更有益。此外，有人提议建立早发性和非综合征性肥胖的登记册，积累核心数据集以增强诊断检测的解释能力，并促进数据共享以促进新发现。

临床医生在选择适当的基因检测时除了面临不确定的检测前概率外，还面临许多障碍。例如，在某些国家或特定群体中，由于成本高昂或保险覆盖不足，基因检测可能有限，阻碍了为个体提供有效的靶向治疗的能力。大规模基因筛查由于成本高、数据量大和分析复杂，尚未整合到标准诊断工作流程中。

NGS检测尚未充分发挥潜力或完全整合到临床诊断工作流程中，因为基因组覆盖往往不完整【Hum. Mutat., 2015, 36, 648 - 655; Hum. Mutat., 2015, 36, 815 - 822】。在靶向panel、WES 和更常见的 WGS 中，某些基因组区域的参考数据较少，特别是在同源低复杂性、GC 丰富区域，当涉及到感兴趣的基因时，可能会导致变异未被检测到。为了改善基因组测序的发现能力，需要在阐明非编码调控区域和这些位点内基因组变异的功能影响方面取得进展【Nature, 2020, 583, 699 - 710; Nat. Struct. Mol. Biol., 2022, 29, 1148 - 1158】。

罕见肥胖基因检测的未来

短读长测序存在技术局限性，可能会遗漏特定区域的变异。长读长测序是一种最近的策略，可评估 10 - 100 kb 长度的 DNA 片段。这种技术允许对基因组进行从头单倍型解析组装，便于 STR 和 SV 检测。随着短读长和长读长测序成本差距的缩小，肥胖基因检测的准确性有望提高，在其他基因检测失败或患者没有已知罕见遗传性肥胖特征的情况下，长读长测序可能成为首选方法。RNA 测序是一种替代方法，旨在直接或间接识别变异，并设计用于识别涉及非编码调控序列的致病变异，这些序列可能改变 mRNA 剪接，目前极难预测。可以对结合 RNA 测序和基因组测序的数据进行大量分析，以进一步注释致病变异，特别是在意义不明的区域【Mol. Case Stud., 2022, 8, a006198; Genome Med., 2022, 14, 23】。

遗传性肥胖的治疗方法

肥胖管理包括从生活方式改变、药物治疗到减肥手术等多种选择。对遗传性肥胖特征的理解的进步为新的治疗方法铺平了道路【Nat. Rev. Endocrinol., 2022, 18, 623 - 637】。这在美国临床内分泌医师协会和美国内分泌学会的临床实践指南中尤为重要，这些指南强调了对肥胖患者采取个性化治疗方法，包括行为、药物和手术干预【Endocr. Pract., 2016, 22, 1 - 203】。

普拉德 - 威利综合征（PWS）的治疗

PWS的治疗主要基于生活方式的改变和热量摄入的限制【Curr. Pediatr. Rev., 2019, 15, 207 - 244; Adolesc. Health Med. Ther., 2020, 11, 113 - 118】。鼻内卡贝缩宫素(carbetocin)和 / 或催产素(oxytocin)在治疗贪食和行为表型方面显示出潜力，但尚未获得FDA批准【JCI Insight, 2018, 3, e98333; J. Clin. Endocrinol. Metab., 2023, 108, 1696 - 1708】。Ng 等的一项系统综述发现，胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体激动剂在PWS 患者的贪食和血糖控制方面有益，表明对体重和代谢紊乱具有双重益处【Clin. Endocrinol, 2022, 96, 144 - 154】。其他药物治疗，如催产素(oxytocin)、贝洛拉尼(beloranib)、未酰化胃饥饿素(unacylated ghrelin)类似物和二氮嗪胆碱控释(diazoxide choline-controlled-release)片，可能在PWS 管理中发挥作用，其中一些正在等待 FDA 批准【Int. J. Mol. Sci., 2023, 24, 2150】。还有许多其他针对 PWS 的实验性疗法正在探索中。Choi 等研究了下丘脑 POMC 神经元中 Magel2 基因敲低对内侧杏仁核的影响，发现可降低饮食诱导肥胖的易感性。这项研究突出了针对参与能量平衡和食欲调节的特定神经通路进行基因和分子干预的潜力【Life Sci. Alliance, 2022, 5, e202201502】。PWS 的管理需要综合方法，将基因见解和行为干预与靶向药物治疗相结合。

瘦素

重组瘦素疗法是第一种有效减少先天性瘦素缺乏症患者贪食和肥胖的精准医疗方法【N. Engl. J. Med., 1999, 341, 879 - 884】。此后，它已被用于治疗具有生物活性瘦素缺乏和拮抗瘦素变体的个体【J. Clin. Endocrinol. Metab., 2015, 100, 3227 - 3230; N. Engl. J. Med., 2023, 388, 2253 - 2261】。然而，瘦素对具有常见肥胖形式（无论是否伴有瘦素抵抗）的个体无效。

Setmelanotide

长期以来，人们一直在探索 MC4R 激动剂作为治疗遗传性肥胖的方法，但受到多种不良反应的限制。最近，第二代MC4R 激动剂Setmelanotide被发现对未经治疗的遗传性肥胖有效，从而减少了不良反应【Nat. Med., 2016, 22, 240 - 246; Lancet Diabetes Endocrinol., 2020, 8, 960 - 970】。Kuhnen 等首次证明了Setmelanotide在治疗 POMC 缺乏症方面的成功应用【Nat. Med., 2016, 22, 240 - 246】，随后在 LEPR 缺乏症患者中也显示出有效【Nat. Med., 2018, 24, 551 - 555; Lancet Diabetes Endocrinol., 2020, 8, 960 - 970】。Setmelanotide现已被 FDA 批准用于治疗由 POMC、LEPR 和 PCSK1 双等位基因致病性变体引起的罕见遗传性肥胖【FDA Approves First Treatment for Weight Management for People with Certain Rare Genetic Conditions, https://www.fda.gov/drugs/news - events - human - drugs/fda - approves - first - treatment - weight - management - people - certain - rare - genetic - conditions (2020)】。Setmelanotide的使用显著改变了由 POMC、PCSK1 和 LEPR 缺乏引起的遗传性肥胖的自然病程，并有可能改变遗传性肥胖的管理【J. Endocr. Soc., 2022, 6, bvac057】。它还被批准用于治疗巴德 - 毕德氏综合征（BBS）中的肥胖【FDA Approves Treatment for Weight Management in Patients with Bardet - Biedl Syndrome Aged 6 or Older, https://www.fda.gov/drugs/news - events - human - drugs/fda - approves - treatment - weight - management - patients - bardet - Biedl - syndrome - aged - 6 - or - older (2022); Lancet Diabetes Endocrinol., 2022, 10, 859 - 868】。除了减肥益处外，Setmelanotide还具有抗炎特性。Kamermans 等表明，Setmelanotide可对星形胶质细胞发挥抗炎作用，并促进抗炎巨噬细胞表型，表明其在减肥之外具有更广泛的治疗意义【Front. Immunol., 2019, 10, 2312】。然而，Setmelanotide在 PWS【Int. J. Mol. Sci., 2023, 24, 2150】、MC4R 受体缺乏症【Mol. Metab., 2017, 6, 1321 - 1329】和 SMS【Obes. Res. Clin. Pract., 2024, 18, 301 - 307】中无效。

Bremelanotide

Bremelanotide是一种最初用于治疗性功能障碍的黑皮质素受体激动剂，在肥胖个体的体重管理方面显示出潜力。Spana 等报道了两项在肥胖女性中进行的 1 期随机对照试验【Diabetes Obes. Metab., 2022, 24, 1084 - 1093】。Bremelanotide诱导了显著的体重减轻，且安全性良好，为肥胖治疗提供了一种潜在的新途径，需要进一步验证。

其他分子

几种用于治疗一般肥胖的分子也已在遗传性肥胖中进行了测试。在一个病例系列中，Brandt 等报道了在因 LEPR 或MC4R 缺乏导致的单基因肥胖儿童中使用哌甲酯(methylphenidate)的情况【Pediatr. Obes., 2020, 15, e12577】。这种通常用于治疗注意力缺陷 / 多动障碍的兴奋剂被发现可改善饱腹感并降低 BMI 标准差分数，表明其在传统适应症之外的潜在效用。Welling 等报道了在多次治疗失败的严重单基因肥胖患者中成功使用纳曲酮 - 安非他酮【iScience, 2023, 26, 106199】。Lepsen 等报道MC4R 缺乏症患者对 GLP - 1 受体类似物利拉鲁肽的反应【Cell Rep. Med 1, 2020, 100006】。利拉鲁肽也被发现对 16p11.2 缺失患者在控制贪食和促进体重减轻方面有益【Clin. Obes., 2021, 11, e12481】。

这些研究共同强调了重新利用现有和新兴药物治疗遗传性肥胖的潜力。也有可能多种方法的组合可以提供非重叠的机制，以解决遗传性肥胖的复杂和多方面性质。

代谢和减肥手术（Metabolic and Bariatric Surgery/MBS）

减肥手术在管理肥胖方面的应用，特别是在遗传易感性背景下，已得到广泛研究，重点关注携带 MC4R 突变的个体。MBS 已成为这些患者的重要干预措施，为根据遗传背景定制治疗时的有效性和局限性提供了见解【Diabetes Care, 2016, 39, 1384 - 1392; Front Endocrinol., 2021, 12, 792354; Obes. Surg., 2022, 32, 837 - 844】。Bonnefond 等研究了低频功能性 MC4R 突变对饮食行为和 MBS 结果在 6 年期间的影响【Diabetes Care, 2016, 39, 1384 - 1392】。该研究表明，虽然 MBS 有效地诱导了体重减轻，但 MC4R 突变的存在导致了不同的饮食行为，从而降低了治疗效果。在另一项研究中，Fojas 等比较了 MC4R 缺乏症患者中 MBS 和药物治疗的结果【Front Endocrinol., 2021, 12, 792354】。研究发现，虽然两种干预措施都显著改善了体重和血糖控制，但 MBS 通常导致更显著和持续的体重减轻。然而，长期体重减轻的程度各不相同，这表明MC4R 基因变异可能调节对手术治疗的反应。Cooiman 等对 105 名接受 MBS 的 MC4R 变体患者进行了长期病例对照研究【Obes. Surg., 2022, 32, 837 - 844】。他们表明，虽然 MBS 通常是有效的，但 MC4R 变体的存在可能导致不同的结果。与没有 MC4R 突变的体重匹配对照相比，这些基因突变的患者通常需要额外的干预措施来维持体重减轻，这强调了在管理罕见遗传性肥胖个体时需要采用多方面的个性化方法。在综合征性肥胖如 PWS 和 BBS 中使用 MBS 仍然存在争议。最近的系统综述指出，术后一年有效的体重减轻在长期内会丢失，且再次手术的风险增加【Surg. Obes. Relat. Dis., 2023, 19, 907 - 915; Obesity, 2022, 30, 973 - 981】。

总之，虽然手术方法有希望，但需要仔细考虑个体的基因谱。将基因信息整合到减肥手术的决策过程中对于优化结果和为患者提供个性化护理是必要的。

结论

遗传性肥胖已成为增进对肥胖生理学和病理学理解的关键领域。基因检测的日益普及及其识别靶向治疗选择的潜力，强调了在这个快速发展的领域中更新临床医生知识的重要性。虽然已经确定了许多基因，但在严重早发性肥胖个体中，罕见遗传病因仅在 5% - 8% 的个体中被发现，这强调了还有更多的基因有待发现。检测的增加也发现了大量意义不明的变异。目前尚不清楚与一般人群相比，这些意义不明的变异在早发性肥胖儿童中的负担是否更高。未来的研究应确定这些变异的功能和表型相关性，以便为超出经典双等位基因遗传性肥胖的个体使用新兴的靶向治疗。单基因病因个体中多基因变异（无论是保护性还是有害性）的作用是另一个研究领域。有必要建立严重早发性肥胖个体的数据库，以确定这些发现与疾病发病机制的相关性。最后，对功能性遗传病因的认识的增加可能会鼓励更多的治疗靶点，增强靶向和精确的个性化治疗。

陈康 2024-12